Originariamente compuesto por 3 volúmenes, Onii Sama E, cuenta la historia de Nanako Misonoo, una joven estudiante de instituto que inicia una nueva vida en la escuela superior solo para chicas. Sus experiencias van siendo plasmadas en papel para luego ser enviadas a su hermano Takehiko haciéndonos participes de ellas.

La vida de Nanako en el instituto gira en torno a difíciles situaciones como son, pasiones lésbicas, drogas, enfermedades, incesto, suicidio y un trágico triángulo pasional formado por tres chicas.