Manhattan 1950 Miriam "Midge" Maisel, una mujer judía, enérgica, viva, se encuentra exactamente donde había esperado estar, viviendo felizmente con su esposo y sus dos hijos. Pero su vida perfecta cambia radicalmente cuando su marido repentinamente la deja por otra mujer. Completamente desprevenida, a Midge no le queda más remedio que replantearse qué hacer con su vida.

Cuando accidentalmente se tropieza con el escenario de un club de comedia, pronto descubre sus propias habilidades cómicas y decide usar este nuevo talento para ayudarla a reconstruir su  nueva vida.