Lackawanna Blues, cuenta la historia de como Ruben vino al mundo a finales de los 40, en Lackawanna, ciudad de Nueva York, con la ayuda de Rachel Crosby más conocida como "Nanny", una mujer que regentaba una peculiar casa de huéspedes.

Al poco del nacimiento de Ruben, sus padres empiezan a distanciarse. Cuando se separan definitivamente, su madre, con exceso de trabajo y emocionalmente inestable, decide compartir el cuidado de Ruben con Nanny. Poco a poco su madre deja de ir a recogerle, dejando definitivamente el cuidado del niño a Nanny. En su nuevo y caluroso hogar, el pequeño Ruben encuentra el amor de su nueva madre y excéntricos personajes con los que crecerá como persona.

Los huéspedes de Nanny son parte de su familia, son personas que luchan por sobrevivir en la vida, y ella les abre su puerta, pero también su corazón.