Desde el comienzo, Santana y Brittany han estado tonteando entre ellas, aunque sólo parecen ser grandes amigas.

En el episodio "Sectionals", durante una conversación telefónica se descubre que mantienen relaciones sexuales. En el episodio 11º de la segunda temporada titulado "Sexy", Santana declara estar enamorada de Brittany, pero esta, aunque siente lo mismo por ella, está saliendo con Artie.

No es hasta la tercera temporada donde parecen estar juntas. En el episodio 3x06 "Mash Off", Finn acusa a Santana de ser tan desagradable con todo el mundo por estar dentro del armario y su miedo a declarar a Brittany lo que siente por ella. Esto es oído por alguien en los pasillos del instituto, y es utilizado en un vídeo para desprestigiar a Sue que se presenta a congresista. En el episodio 3x07 "I Kissed a Girl", Santana se verá obligada a contárselo a su familia y por fin asumir abiertamente que es lesbiana.

Su relación sentimental parece romperse definitivamente en la cuarta temporada en el episodio 4º, The Break-Up (La ruptura). Santana se ha graduado pero Britanny no, y aunque en un principio siguen juntas a pesar de la distancia, aunque siguen queriéndose, Santana decide que lo mejor para las dos es romper.

En el episodio 14º, "I Do", los chicos se reúnen de nuevo para la boda de Will y Emma y Santana y Quinn terminan pasando la noche juntas.

En la quinta temporada, episodio 2º "Tina in the Sky with Diamonds", Santana conoce a Dani, una nueva camarera del local en el que trabaja. Dani es lesbiana y desde el primer momento las dos chicas parecen atraerse y al poco tiempo comienzan una relación.

En el episodio 100 de la quinta, Brittany se declara a Santana y retoman su relación.